Vorweg:
Campaign Setting und Campaign Guide meinen in dem Zusammenhang erst mal dasselbe und benutzen dafür nur andere Begriffe. Es geht aber jeweils um die Beschreibung eines Kampagnensettings, das man mit Abenteuern bespielen kann.
Der Begriff Setting ist nun ganz allgemein der Begriff für den in dem jeweiligen Buch beschriebenen Kampagnenhintergrund. Dabei kann es sich um eine ganze Welt (bzw. im Falle der Vergessenen Reiche einen Kontinent), aber auch um ein Land, eine Region oder eine Stadt handeln. Während also der Forgotten Realms Campaign Guide den Kontinent Faerun beschreibt (sogar ein bissl mehr, aber in der Hauptsache ist es das), wird sich das Neverwinter Campaign Setting vor allem auf die Stadt und ihre direkte Umgebung beschränken, diese dafür aber in deutlich höherem Detailgrad beschreiben, als das einem Weltenbuch möglich ist.
Fehlt noch der Begriff Kampagne: Dabei handelt es sich in der Tat um eine zusammenhängende, über mehrere Abenteuer hinweg erzählte von den Spielercharakteren zu erlebende Geschichte. In der 4E hast du im Moment da glaube ich gar nicht so viel Auswahl: die offizielle Kampagne, die mit H1-keep on the Shadowfell beginnt und mit E3-Prince of Undeath endet, sowie die im Dungeon, einem der beiden bei WotC erscheinenden Online-Magazine, veröffentlichte "Scales of War"-Kampagne. Beide halte ich durchaus für einsteigerfreundlich, wobei insbesondere das Startabenteuer H1 speziell auf Systemeinsteiger hin ausgerichtet war, was den Einstieg wahrscheinlich sogar noch einfacher macht.
Allerdings, und das ist das schöne am Rollenspiel, hindert dich niemand, daran, eine eigene Kampagne zu erstellen; das hat den Vorteil, dass du die Handlung viel stärker ins Setting deiner Wahl einbinden kannst (die offiziellen Abenteuer sind sehr generisch, weil die Autoren ja nicht wissen können, in welchem Setting du die Abenteuer einsetzen willst). Außerdem kannst du dich dabei an allen möglichen Materialquellen (also auch den Abenteuern) bedienen, udn das rauspicken, was dir gut gefällt, und in deine Kampagne passt.
Was die Kompatibilität zu den Essentials angeht, überlasse ich die Frage lieber den Leuten, die die 4E auch tatsächlich spielen, halte das aber nicht für besonders schwer, selbst wenn man das 4E-Spielerhandbuch nicht besitzen sollte. Obwohl der Erwerb auf Dauer sicher Sinn machen würde. ^^
